Detección y tratamiento de cáncer mediante nanomateriales activados con luz infrarroja.

 Por: Dr. Gonzalo Ramírez García.

Catedrático CONACYT asignado al Departamento de Biociencias y

Agrotecnología del Centro de Investigación en Química Aplicada.

El cáncer representa una de las principales causas de muerte a nivel mundial. De acuerdo con los datos más recientes publicados por la Organización Mundial de la Salud (OMS),1 en el año 2018 se presentaron alrededor de 9.6 millones de muertes debidas a esta enfermedad. Además aparecieron más de 18 millones de nuevos casos alrededor de todo el mundo. Aunque los tipos de cáncer relacionados a factores de riesgo asociados a estilos de vida no saludables como el tabaquismo, el alcoholismo o el sedentarismo son cada vez más frecuentes, todos nos encontramos indiscriminadamente propensos a este padecimiento. Por ello, y con el objetivo de concientizar a la sociedad e incentivar la prevención y control de esta enfermedad, la OMS ha instituido el 04 de febrero como el día Mundial contra el Cáncer. Esto es un llamado a crear “un futuro sin cáncer”.

Figura 1. Incidencia y mortalidad del cáncer a nivel mundial según la OMS.

Desde hace varios años, encontrar la cura para el cáncer es uno de los más grandes desafíos para médicos y científicos de todo el planeta. Aunque la cirugía es considerada el tratamiento más efectivo cuando la enfermedad se presenta en regiones delimitadas del organismo, comúnmente no es suficiente para aniquilar totalmente a la enfermedad cuando ésta se ha diseminado por el organismo. La quimioterapia y la radioterapia normalmente fallan en su especificidad, es decir, afectando al organismo sin distinguir entre células cancerosas o sanas; de ese modo, cataliza numerosos efectos secundarios indeseables. El diagnóstico temprano del cáncer es otro factor determinante en el éxito de los tratamientos. Ya que de manera típica nos enteramos de su existencia hasta una vez que los síntomas han aparecido, es necesario desarrollar herramientas que permitan identificarlo de manera oportuna y enseguida tratarlo efectivamente.

Conscientes de la emergencia mundial que representa el cáncer, y considerando el potencial científico y tecnológico actual de los materiales biofuncionales, en el CIQA se llevan a cabo investigaciones para el desarrollo de nanomateriales que permitan una actividad teranóstica, es decir, la integración simultánea del diagnóstico y la terapia (Fig. 2). El propósito de la teranóstica es detectar y tratar el cáncer y otras enfermedades complejas desde sus etapas más tempranas, y vigilar de manera simultánea, su progresión hasta lograr su erradicación total. Como un campo multidisciplinario en evolución, las investigaciones en teranóstica están enfocadas en la síntesis de nuevos nanosistemas capaces de cambiar el paradigma médico actual de "ver y tratar" por "detectar y prevenir".

Figura 2. La teranóstica como estrategia integral para la eliminación del cáncer.

En nuestros laboratorios, la estrategia de desarrollo de agentes teranósticos contra el cáncer se ha enfocado en la integración de dos agentes activos principales: un donador de energía, y un receptor fotoactivo (Fig. 3). Así como el sol es capaz de transmitir su energía en forma de luz a nuestro planeta, los nanomateriales luminiscentes también son capaces de donar su energía a los receptores incorporados en su superficie, y de manera simultánea funcionan como agentes de contraste capaces de reconocer a las células cancerosas y de indicar su localización en el organismo. Por su parte, los receptores fotoactivos son capaces de iniciar una acción terapéutica una vez que han sido expuestos a la luz emitida por las nanopartículas. Además, para brindar especificidad se han incorporado agentes selectivos en la superficie, usualmente anticuerpos que permiten reconocer y posteriormente atacar solamente a las células cancerosas sin afectar a las células sanas.

Figura 3. Esquema general de nanomateriales teranósticos activados con luz infrarroja.

En el mundo de las moléculas o compuestos que presentan luminiscencia, conocidos como fluoróforos, las nanopartículas con conversión ascendente (UCNPs) son uno de los miembros más novedosos y atractivos, siendo incluso denominados por algunos autores como “El camino hacia El Dorado del mundo de la luminiscencia”.2 En las UCNPs la excitación se lleva a cabo con luz de baja energía como la infrarroja para producir emisiones en las regiones visible o incluso ultravioleta (Fig. 4). Excitar con luz débil y presentar emisiones con mayor energía es posible en la conversión ascendente gracias a que dos o más fotones o paquetes de luz incidente de energía relativamente baja se absorben simultáneamente para convertirse en un solo fotón emitido con mayor energía.

Figura 4. Diagrama de emisiones por conversión ascendente.

Las UCNPs son de particular interés por sus aplicaciones en la detección biológica, ya que el potencial de riesgo ante la exposición a la luz infrarroja es menor respecto a la exposición a la luz ultravioleta o visible. Además, la capacidad de modular la emisión y transmisión de la luz en las UCNPs ha brindado la posibilidad de crear objetos multifuncionales que cumplen con el objetivo del marcaje de células cancerosas, y de manera simultánea ejercen una actividad terapéutica que puede ser activada de manera localizada en regiones delimitadas del organismo como los tumores o las zonas afectadas por el cáncer.

Hasta el momento se han explorado en nuestros laboratorios tres aplicaciones principales de las UCNPs: a) como acarreadores fotoactivables de fármacos, b) en terapia fototérmica,3 y c) en terapia fotodinámica4,5 (Fig. 5).

Figura 5. Ejemplos de nanomateriales teranósticos activados con luz infrarroja.

En los acarreadores fotoactivables se incorpora en la superficie de las UCNPs alguna molécula capaz de responder a la misma luz que emiten las nanopartículas, controlando la carga y posterior descarga de algún agente anticancerígeno a manera de “una compuerta que cierra y abre para liberar el principio activo”. Una vez ubicadas en la periferia o al interior de las células cancerosas, las nanopartículas hacen una entrega directa de la carga terapéutica.

Para la terapia fototérmica, nanopartículas de oro de tamaño adecuado fueron incorporadas en la superficie de las UCNPs como un agente capaz de transformar la energía luminosa en energía térmica.3 De este modo, la luz infrarroja es convertida en luz visible, y ésta a su vez es convertida en calor, induciendo la muerte celular a manera de una “cauterización interna, localizada y controlada”.

Finalmente, para la terapia fotodinámica es incorporado en la superficie de las UCNPs un agente químico capaz de producir radicales libres durante la exposición a la luz, conocido como fotosensibilizador.4,5 Gracias a su naturaleza altamente reactiva, “los radicales libres afectan de manera directa a la maquinaria vital de las células cancerosas”, induciendo así la muerte celular y eventual desaparición de los tumores.

Estos trabajos multidisciplinarios realizados por el CIQA, y en colaboración con otros centros de investigación como el CIO, la Universidad De La Salle Bajío y la Universidad de Guanajuato, han permitido hasta el momento la erradicación específica de hasta un 88% de las células cancerosas in vitro con tan solo 5 minutos de exposición a la luz infrarroja, mientras que la viabilidad celular no fue afectada en presencia de los nanomateriales sin luz, ni mediante la exposición a la luz infrarroja en ausencia de los nanomateriales. Se estima que mediante las señales luminiscentes de estos nanomateriales teranósticos sea posible monitorear la progresión de la enfermedad, y con ello conocer el momento exacto en que la terapia deba ser terminada, mejorando la eficiencia terapéutica y evitando efectos secundarios. Aunque es necesario realizar diversos estudios complementarios que contemplen principalmente la biocompatibilidad de estos nanomateriales foto-activables, estos resultados son inspiradores. En nuestros días nadie está preparado para tener un cáncer, por lo que se deben redoblar esfuerzos para poder enfrentarlo.

Referencias

1. Cancer Today, Global Cancer Observatory of the World Health Organization. https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers. Consultado el 15/ene/2020.
2. Ong Li Ching Ong, Gnanasammandhan M. K., Nagarajan S., Zhang Y., Upconversion: road to El Dorado of the fluorescence world, Luminescence, 2010. 25 (4), 290-293.
3. Ramírez-García Gonzalo*, Honorato-Colin M.A., De la Rosa E., López-Luke T., Panikar S. S., Ibarra-Sánchez J.J, Piazza V., Theranostic nanocomplex of gold-decorated upconversion nanoparticles for optical imaging and temperature-controlled photothermal therapy, Journal of Photochemistry & Photobiology A: Chemistry, 2019. 384, 112052 (1-9).
4. Ramírez-García Gonzalo*, De la Rosa E., López-Luke T., Panikar S. S., Salas P., Controlling trapping states on selective theranostic core@shell (NaYF4:Yb,Tm@TiO2-ZrO2) nanocomplexes for enhanced NIR-activated photodynamic therapy against breast cancer cells, Dalton Transactions, 2019. 48, 9962-9973. Paper featured on the cover of the journal.
5. Ramírez-García Gonzalo, Panikar S. S., López-Luke T., Piazza V., Honorato-Colin M. A., Camacho-Villegas T., Hernández-Gutiérrez R., De la Rosa E., An immunoconjugated up-conversion nanocomplex for selective imaging and photodynamic therapy against HER2-positive breast cancer, Nanoscale, 2018. 10 (21), 10154-10165.